Tasarlanmış Bağışıklık Hücreleri Antikanser Sinyali Verir Kanserin Yayılmasını Önler

Bilim adamları, kanserin yayılabileceği organlara kesin olarak bir antikanser sinyali iletmek için miyeloid hücreler adı verilen genetik olarak tasarlanmış bağışıklık hücreleri geliştirdiler. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, tasarlanmış hücrelerle tedavi, tümörleri küçülttü ve kanserin vücudun diğer bölgelerine yayılmasını engelledi. Ulusal Kanser Enstitüsü’nün (NCI) Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin (NIH) bir parçası olan Kanser Araştırma Merkezi’ndeki bilim adamları tarafından yürütülen çalışma, 24 Mart 2021’de Cell dergisinde yayınlandı . 

NCI Kanser Araştırma Merkezi’nden çalışmanın lideri Rosandra Kaplan, “Bu, metastatik kanser için potansiyel bir tedavi olarak umut verici görünen immünoterapiye yeni bir yaklaşımdır” dedi. 

Orijinal konumundan vücudun diğer bölgelerine yayılmış olan metastatik kanserin tedavisi herkesin bildiği gibi zordur. Dr. Kaplan’ın ekibi başka bir yaklaşımı araştırıyor: İlk başta kanserin yayılmasını önlemek. 

Kanser yayılmadan önce, uzak bölgeleri kanserin gelişine hazır hale getiren sinyaller gönderir – varıştan önce otel odanızda yastıkların kabartılması için önceden aramak gibi. Dr. Kaplan tarafından 2005 yılında keşfedilen bu “hazırlanmış ve hazır” siteler premetastatik nişler olarak adlandırılır.
 
Yeni çalışmada NCI ekibi, premetastatik niş içindeki bağışıklık hücrelerinin davranışını araştırdı. Dr. Kaplan bir pediatrik onkolog olduğundan, ekip esas olarak çocukların kaslarında gelişen ve sıklıkla akciğerlerine yayılan bir kanser türü olan rabdomyosarkom implante edilmiş fareler üzerinde çalıştı .
 
Premetastatik nişi incelemek için araştırmacılar, farelerin akciğerlerinde bacak kasında oluşan tümörlerden sonra, ancak akciğerlerde kanser bulunmadan önce akciğerlerine baktılar. NCI bilim adamları, bağışıklık sisteminin kansere saldırmak için doğal yeteneğinin mevcut olduğunu ancak akciğerlerde aktif olarak bastırıldığını keşfetti. Kanseri öldüren çok az bağışıklık hücresi vardı, ancak bağışıklık sistemini baskılayan birçok hücre vardı.

Özellikle miyeloid hücreler, premetastatik nişte bol miktarda bulunuyordu ve kanser ilerledikçe orada toplanmaya devam etti. Miyeloid hücreler, vücudun enfeksiyon, yaralanma ve kansere ilk tepkisinin bir parçasıdır. Bir tehdit tespit ettiklerinde, normalde diğer bağışıklık hücrelerini uyaran ve aktive eden bir sinyal olan interlökin 12’yi ( IL-12 ) üretirler. Ancak araştırmacılar, akciğer premetastatik nişindeki miyeloid hücrelerin bunun yerine kanserle savaşan bağışıklık hücrelerine geri çekilmelerini söyleyen sinyaller gönderdiğini buldu.

Dr. Kaplan, akciğer premetastatik nişinin bu özelliklerinin birlikte kanser hücrelerinin oraya yayıldıklarında gelişmesine izin verdiğini açıkladı. 

NCI ekibi, ilettikleri mesajı değiştirerek bağışıklık sistemini premetastatik nişte harekete geçirmek için miyeloid hücrelerden yararlanıp yararlanamayacaklarını merak etti. Bu nedenle, laboratuvar farelerinden alınan miyeloid hücrelere IL-12 için fazladan bir gen eklemek için genetik mühendisliği kullandılar. 

Kaplan, “Miyeloid hücreleri, tümörlere ve metastatik bölgelere ev sahipliği yapma konusundaki benzersiz yeteneklerine dayalı olarak IL-12 iletmek için seçtik” dedi. “IL-12 ile, sessizleştirilmiş bir mesajın sesini yükseltiyoruz.”

Rabdomyosarkomlu farelerde, GEMys takma adı verilen bu genetik mühendisliği yapılmış miyeloid hücreler, birincil tümörde ve metastatik bölgelerde IL-12 üretti. Araştırmacılar, umulduğu gibi, GEMys’in premetastatik niş içindeki kanseri öldüren bağışıklık hücrelerini toplayıp aktive ettiğini ve bağışıklık sistemini baskılayan sinyalleri düşürdüğünü buldu. 

“Premetastatik nişte GEMys’in ‘konuşmayı değiştirdiğini’ görmek bizi heyecanlandırdı. Şimdi diğer bağışıklık hücrelerine kanserle savaşmaya hazırlanmalarını söylüyorlardı ”dedi.
 
Sonuç olarak, GEMys ile tedavi edilen farelerin akciğerlerinde daha az metastatik kanser, kasta daha küçük tümörler vardı ve bunlar, mühendisliği yapılmamış miyeloid hücreler ile tedavi edilen farelerden önemli ölçüde daha uzun yaşadılar. Araştırmacılar, karaciğere yayılan pankreas tümörlü fareler üzerinde çalıştıklarında da benzer sonuçlar buldular. 

NCI ekibi ayrıca kemoterapi, cerrahi veya T hücre transfer terapisi ile kombinasyon halinde GEMy tedavisinin etkilerinin iyileştiğini buldu. Örneğin, GEMy infüzyonundan iki gün önce farelere tek doz kemoterapi verilmesi, fareleri rabdomyosarkom ile iyileştirdi, yani tedavi 100 günden fazla bir süre boyunca tüm kanser izlerini tamamen ortadan kaldırdı. 

“Daha önce araştırmamda bu tür kalıcı bir tedavi görmemiştim. Tipik olarak, kanser büyümesi tedaviden sonra yavaşlayacak, ancak daha sonra intikamla geri gelecektir ”dedi Dr.

Ekip ayrıca kemoterapi ve GEMys kombinasyonunun kanserin geri gelmesini önleyebileceğine dair kanıt buldu. Araştırmacılar, kanser hücrelerini kombinasyon tedavisi ile iyileştirilen farelere yeniden soktuklarında, tümörler oluşmadı. Araştırmacılar, bu, kombinasyon tedavisinin kanserin uzun süreli bir “bağışıklık hafızasını” bıraktığını gösteriyor.
 
Araştırmacılar, çalışmalarının son adımı olarak laboratuvarda yetiştirilen insan hücrelerinden GEMy’leri yarattılar. Laboratuar yemeklerinde, genetik olarak tasarlanmış insan hücreleri IL-12 üretti ve kanseri öldüren bağışıklık hücrelerini aktive etti.
  
Ekip, kanserli yetişkinler üzerinde yapılan bir klinik deneyde ve eğer güvenli olduğu kanıtlanırsa kanserli çocuklarda ve ergenlerde insan GEMy’lerin güvenliğini test etmeyi planlıyor. GEMys’in homing modelinin insanlarda ve farelerde benzer olup olmadığı ve GEMys’ten IL-12’nin hastalarda yan etkilere neden olup olmayacağı dahil, keşfetmeyi umdukları birçok cevaplanmamış soru var.
 
Ancak araştırmacılar, çeşitli faktörlerle güvence altına alındı. “Vücudun bir enfeksiyona verdiği doğal tepkiye benzeyen, kansere karşı bağışıklık aktivasyonunun dalgalı bir etkisi yaratan az miktarda IL-12 veriyoruz. Buna ek olarak, GEMy’ler vücut içinde hızla çoğalmıyor, bu yüzden sistemi IL-12 ile doldurmuyorlar ”diyor çalışmanın ilk yazarı Sabina Kaczanowska. Bunlar önemli hususlardır çünkü vücuttaki yüksek IL-12 seviyeleri toksik olabilir.

”  Bir hücre terapisinin insanda ilk denemesini planlamanın zorlukları olsa da , NIH Klinik Merkezinin kaynaklarına erişebildiğim ve geçirmiş olan NCI meslektaşlarımın deneyimlerine güvenebildiğim için minnettarım. Kanser için hücre tedavileri geliştirmede onlarca yıllık deneyim ”diye ekledi Dr. Kaplan.

Kanser Araştırma Merkezi (CCR) hakkında: CCR, insan sağlığını iyileştirmeyi amaçlayan yenilikçi bilimi destekleyen bir ortam olan NCI intramural programında temel, çeviri ve klinik araştırmalar yürüten yaklaşık 250 ekipten oluşur. CCR’nin klinik programı, klinik araştırmalara adanmış dünyanın en büyük hastanesi olan NIH Clinical Center’da yer almaktadır. CCR ve programları hakkında daha fazla bilgi için ccr.cancer.gov adresini ziyaret edin .

Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) hakkında: NCI, Ulusal Kanser Programına ve NIH’nin önleme ve kanser biyolojisi, yeni müdahalelerin geliştirilmesi üzerine araştırmalar yoluyla kanser hastalarının ve ailelerinin yaşamlarını iyileştirme ve kanser prevalansını önemli ölçüde azaltma çabalarına liderlik eder. ve yeni araştırmacıların eğitimi ve danışmanlığı. Kanser hakkında daha fazla bilgi için, lütfenancer.gov adresindeki NCI web sitesini ziyaret edin veya 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237) numaralı telefondan NCI’nin iletişim merkezi olan Kanser Bilgi Servisi’ni arayın.

Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) Hakkında: Ülkenin tıbbi araştırma ajansı olan NIH, 27 Enstitü ve Merkezi içerir ve ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Departmanının bir bileşenidir. NIH, temel, klinik ve çeviri tıbbi araştırmaları yürüten ve destekleyen birincil federal kurumdur ve hem yaygın hem de nadir hastalıkların nedenlerini, tedavilerini ve tedavilerini araştırmaktadır. NIH ve programları hakkında daha fazla bilgi için nih.gov adresini ziyaret edin .

Referans

1. Kaczanowska S, Beury DW, Gopalan V ve diğerleri, Genetiği değiştirilmiş miyeloid hücreler, metastazda çekirdek bağışıklık bastırma programını yeniden dengeliyor. Hücre . 24 Mart 2021. DOI: 10.1016 / j.cell.2021.02.048